Recension: What is in your genome? 90 % of your genome is junk

Vad gör våra gener? Hur många är dom? Hur skiljer sig vår art från andra? Det har av och till hävdats att eftersom vi är så komplexa så har vi fler gener än andra arter, och därför mer DNA. Nu stämmer det inte, och för att reda ut begreppen har biokemisten Larry Moran i Toronto skrivit boken What’s in your genome? 90 % of your genome is junk (University of Toronto Press, 2023). Moran har forskat och undervisat i detta ämne sedan 1970-talet så han har uppenbarligen sett hur data har ackumulerats och tolkats över åren.

Bokens titel är medvetet provokativ, och har som syfte att slå hål på många myter runt vårt DNA. Det finns hela tiden en historisk aspekt på ämnet, vilket är ett stort plus. Moran går igenom vad DNA är, och hur själva processen från DNA till protein går till. Det är inte speciellt mycket detaljer, vilket gläder en något ignorant ekolog, men när de dyker upp är de väl beskrivna. Vill man inte ha detaljer kan man skippa dessa få sidor, man kommer att förstå resten i vilket fall.

En rad myter avrättas med glimten i ögat, till exempel att vi inte har mer DNA än andra arter, de finns de som har mer och de som har mindre. Ett viktigt test av denna hypotes är det så kallade löktestet. Om man tror att det finns en koppling mellan komplexitet och mängden DNA måste man förklara varför vår vanliga gula lök har ungefär fem gånger mer DNA än oss, gräslöken har ungefär hälften av den gula löken, och ramslöken tio gånger mer DNA än oss. De olika arterna av lök skiljer sig radikalt från varandra, och från oss.

Ett problem med denna hypotes som Moran förtjänstfullt påpekar är att vi ser oss själva som så mycket mer komplexa än andra arter, The Deflated Ego Problem. Rent anatomiskt och fysiologiskt är vi inte speciellt märkvärdiga jämfört andra vertebrater. I vissa fall är vi rent underlägsna. Jämför vi med hundar har vi ett uselt luktsinne, och vi kan inte ens producera vårt eget C-vitamin. Återstår vår hjärna, men behöver den verkligen så många fler gener, eller handlar det bara om antal neuroner och kopplingen däremellan?

Att vi inte kan göra vårt eget C-vitamin har att göra med att vi faktiskt har den gen som ska producera C-vitamin men den har muterats sönder och samman så att den inte längre är funktionell. Nu är det inte det enda exemplet, väldigt mycket av vårt DNA består av rester av gamla gener, eller icke-funktionella kopior av fungerande gener. Till detta kommer rester av olika virus, långa bitar av upprepningar av ett och samma tema, men som i allmänhet saknar funktion, så kallade transposoner. Dessa kan hoppa runt i vårt DNA, och ”föröka” sig, vilket gör att det blir mer och mer DNA över tiden. Våra gener har en viss längd men större delen av genen har ingen uppenbar funktion, så att det finns en snutt som har funktion men till nästa snutt funktionellt DNA finns en större mängd DNA som inte ger något i slutändan, så kallade introner. Dessa kan utgöra upptill 90 % av genens längd.

En nyckelfaktor att förstå detta är att de mutationer som inträffar kan vara av så många olika slag, från enskilda förändringar från exempelvis från A till G, till kopiering av enstaka gener och hela genomet. Bitar kommer till och bitar försvinner. Det här vet man mycket väl, och har den intressanta konsekvensen att vi alla har olika mycket DNA; min mängd DNA skiljer sig från din mängd DNA och gener kan sitta på lite olika ställen. Det här ställer ju till det för mega-projekt som att kartlägga det mänskliga genomet. Populationsgenetikern och Crafoord-pristagaren Richard Lewinton ställde den uppenbara frågan när projektet kom på tal, vems genom? Det visade sig att det första genomet var James Watsons, han som med Crick först beskrev hur DNA-molekylen ser ut, och nummer två var Craig Venter som hade företaget som gjorde dessa analyser. Senare har det givetvis utökats med mycket fler individer men problemet kvarstår. Det finns inte ett mänskligt genom, det finns lika många genom som det finns individer. Evolutionsbiologen David Haig vid Harvard University blev kontaktat av ett genom-projekt där man hittat samma gen på olika kromosomer hos olika personer. Dessa genomiker ville veta hur det ”skulle vara”, medan Haig med sin bakgrund som populationsgenetiker givetvis blev exalterad. Det speglar skillnaden i synsätt, det rent typologiska gentemot det variabla.

Det blev ganska tidigt klart att en stor del av vårt DNA inte har någon funktion. Faktum är att Haldane redan för 100 år sedan räknade ut att vi inte kan ha ett genom som är helt och hållet funktionellt eftersom de mutationer som vi ständigt utsätts för skulle leda till att vi inte skulle kunna fungera och så småningom dö ut. Vilket inte har hänt, bevisligen. Senare har Dan Graur gjort samma sorts uträkningar, och kommit till samma resultat; huvuddelen av vårt DNA kan inte ha en funktion. Olika data från 60-talet och framåt har gett ungefär samma siffra, runt 80-90 % av vårt DNA har ingen funktion.

Denna slutsats har inte på något sätt vunnit allmän acceptans, tvärtom. I början av 2000-talet publicerade konsortiet ENCODE en lång rad uppsatser där man hävdade att 80 % av vårt DNA faktiskt har en funktion. Moran ger en utförlig beskrivning av den mediala strategin bakom detta, och som visats sig vara mycket lyckosam. Rader av vetenskapsskribenter och media upprepade denna siffra, och som vanligt började diskussionen om ett ”paradigm-skifte” dyka upp.

Kritiken lät inte vänta på sig, och Moran var en av de mest högljudda kritikerna via sin blogg Sandwalk. Nyckelfaktorn här är vad man menar med funktion. För att se närmare på detta måste vi titta lite mer på hur DNA blir ett protein i detalj. I korthet så finns själva receptet i DNA, och det läses av via en närbesläktad molekyl, RNA och skapar ett så kallat transkript, eller översättning. I nästa process skalas intronerna bort, och så småningom leder det till produktionen av ett protein. Vad ENCODE fann var att stora delar av genomet där man inte kunde se någon funktion faktiskt producerade transkripts, och från denna observation drog man slutsatsen att dessa delar hade en hittills okänd funktion.

Moran och andra kritiker noterade att, visst finns det massor av transkripts från olika delar av genomet, men det bevisar ingen funktion. Istället borde man definiera funktion som något som bibehålls av selektion, det vill säga det får negativa konsekvenser om dessa transkripts inte produceras. För att lösa detta borde man lägga in syntetiskt DNA med slumpvisa sekvenser, och se hur många transkripts det blir. Nu kan man givetvis inte göra detta av etiska skäl, men det är vad som man borde göra.

Moran hävdar dessutom att resonemanget att det faktum att det produceras transkripts bevisar en funktion är bakvänt, noll hypotesen borde vara att de inte har en funktion, och man kan bara dra slutsatsen att det finns en funktion om man kan förkasta noll hypotesen. Det är det normala i naturvetenskaplig forskning. För närvarande finns inga, eller väldigt få, sådana tester, och vi kanske ska se alla dessa transkripts som slumpmässiga avläsningar av icke-funktionellt DNA.

På senare år har ENCODE tonat ner detta, men det har dykt upp en lång rad andra hypoteser som alla handlar om att även om vi inte vet vilken funktion stora delar av vårt DNA har, så någon funktion måste ju finnas. Eller måste det finnas en funktion för allt? Givet att de processer som är inblandade fungerar väldigt bra, vi lever ju rätt bra trots allt, så är de inte perfekta. Det sker en massa fel både nu och då, och om det ackumuleras DNA som inte har någon funktion av olika slumpmässiga orsaker så kommer det att försvinna bara om det har en klar negativ effekt.

I grunden handlar det om två diametralt skilda syner på den biologiska världen, dels den som ENCODE och andra forskare har som ser funktion överallt, och dels den syn som ser funktion här och var, men även en hel del slumpmässig variation som inte spelar någon roll. Detta är inget nytt, och kom till ytan i Stephen Jay Goulds och Richard Lewintons klassiska arbete The Spandrels of San Marco, där de kritiserar den hyperadaptiva synen där allt finns för en orsak. Moran sällar sig till deras syn på vårt DNA, uppbackat med mycket data. Boken är ett försvar för synen på vad han kallar ”sloppy genome”, ett slarvigt genom, givetvis med många funktionella bitar men till övervägande del en massa strunt, eller ”junk DNA” som termen lyder.

Personligen finner jag Morans argumentation övertygande, det finns gott om data, och teori som stöder tanken om ett slarvigt genom. För den som vill veta mer på ett lättläst sätt kan jag varmt rekommendera denna bok.